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优瓦小知识:免疫抑制剂,你知多少?

来源: 作者:2021-06-30


      免疫抑制剂,是具有免疫抑制作用的一类药物,能抑制与免疫反应有关细胞(T细胞和B细胞等巨噬细胞)的增殖和功能,能降低抗体免疫反应。


      免疫抑制剂在器官移植、免疫治疗病治疗领域有着重要的应用地位,随着科学技术的不断进步,免疫抑制剂也在不断地更新,它是如何一步步发展到今天的呢?


免疫抑制剂的发展简史


硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是目前使用的最古老的免疫抑制剂之一。50年代末60年代初GertrudeB. ElionGeorge Hitchings因共同发现6-MP硫唑嘌呤。英国器官移植的先驱Roy Yorke Calne 首次将硫唑嘌呤带入临床应用,而1963Joseph Murray等首次联合应用硫唑嘌呤和泼尼松预防排斥反应获得成功。“硫唑嘌呤+激素”方案持续影响器官移植界长达20余年。但是由于毒副作用太大,且后移植物1年存活率只有约50%,现在的临床应用中已经被麦考酚酸类药物大量取代。


环孢素

1972年,瑞士科学家Jean Bore从真菌的发酵产物中分离出了环孢素。1976Borel发现环孢素A的独特高效的免疫细胞抑制作用。 1983年获得美国FDA的临床批准,应用于预防移植中同种异体移植排斥。后推出“环孢素+吗替麦考酚酯+激素”的方案得到学术界广泛认可,并取得了良好的疗效。但是环孢素的毒副作用依然较大,尤其是肝肾毒性最为明显,而且急性排斥反应的发生率仍然在20%左右,抗排异反应的效果也并不理想。


吗替麦考酚酯

1896年,科学家从青霉菌产物中分离出麦考酚酸,当时将其用作抗细菌和真菌的药物;20世纪60年代,麦考酚酸曾被作为抗肿瘤药物;1995年,吗替麦考酚酯正式获得FDA批准,用于预防肾移植急性排异反应。在长期的临床实践中,其疗效与安全性得到了充分验证,逐渐取代硫唑嘌呤。但其对胃肠道的刺激作用较大,易引发骨髓抑制、淋巴瘤、淋巴增殖性疾病和机会性感染。



他克莫司的出现

什么是他克莫司?

他克莫司(Tacrolimus),又称为FK506,是日本藤泽集团于1984年从土壤真菌的肉汤培养基中提取的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。作为与环孢素同一类型的免疫抑制剂,其免疫抑制效能约为环孢素的30~100倍,急性排斥反应发生率也降低至10%左右,而且肝肾毒性更低,因此他克莫司已逐渐取代环孢素A成为器官移植术后的首选抗排异药


他克莫司的用途:

主要用于降低异体器官移植术后急性免疫排斥反应风险,是移植后鸡尾酒疗法(多种免疫抑制剂联合使用)的重要部分。同时也可以用于自身免疫病的治疗。


强大的免疫抑制作用、低排斥反应发生率、副作用小,他克莫司在众多免疫抑制剂中表现出高安全性、高有效性特点,同时它在皮肤病、自身免疫性疾病的治疗领域中也同样有着较好的疗效表现,可见其在临床应用中有着广阔的使用前景。


早在2018年,他克莫司的销售收入已高达人民币12.9亿。(国内重点省市公立医院数据)


近9成的市场为胶囊剂占据,注射剂和眼用制剂份额不足2%。软膏剂占8.37%据统计,2018年在中国重点省市公立医院终端皮肤病用药产品TOP20中,排列第三位是他克莫司软膏


随着国内仿制药的冲击,原研为安斯泰来的他克莫司软膏制剂市场份额急速下降。从2013年垄断国内市场,到2019年已跌至84.17%。对于他克莫司这类免疫抑制作用药物的需求可以说是逐步加大,预计该品种未来将迎来众多竞争对手,抢夺原研市场将会更激烈。


药物杂质作为项目推进中重要一环,不同工艺路线杂质略有差别,现整理部分杂质谱以供参考:


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